FrontCellDevBiol：基因疗法促进神经再生

2020-12-23本站

　　FrontCellDevBiol：基因疗法促进神经再生，2020年12月19日讯/生物谷BIOON/---脊髓损伤（SCI）通常会导致残疾并严重影响生活质量。尽管数十年来的研究在SCI后轴突再生方面取得了重大进展，但大多数干预措施尚未转化为临床疗法。 SCI治疗困难的主要原因之一可能是由于在损伤过程中失去了许多神经元，导致神经功能永久丧失。

　　在2020年12月16日出版的最新一期《Frontiers in Cell and Developmental Biology》杂志中，暨南大学的陈功教授领导的研究小组报告了一种创新的基因疗法，可利用局部神经胶质细胞再生功能性新神经元。

　　与经典方法不同推荐阅读：ROC曲线，该研究主要集中于促进轴突再生或移植外部干细胞，Chen教授及其团队利用受损脊髓中的内部神经胶质细胞直接将其转化为功能性新神经元。之前，Chen的团队发表了一系列文章，证明神经转录因子NeuroD1或NeuroD1加上Dlx2的过度表达可以在阿尔茨海默氏病，缺血性中风或亨廷顿病的小鼠模型中将反应性星形胶质细胞转化为神经元。他们最近通过证明猕猴大脑中反应性星形胶质细胞直接转化为神经元，将该技术推向了非人类灵长类动物。

　　在这项工作中，陈教授及其团队进一步将其神经再生技术从大脑扩展到了脊髓。他们首先证明了NeuroD1在通过反转录病毒分裂反应性星形胶质细胞中的过表达可以成功地将星形胶质细胞转化为受损脊髓中的神经元。使用逆转录病毒的优势在于，它们仅在分裂的神经胶质细胞中表达转基因，例如NeuroD1，而不在未分裂的神经元中表达，从而消除了在现有神经元中直接NeuroD1表达的可能性。

　　为了提高神经元转换的效率并为将来的翻译应用铺平道路，陈教授团队进一步开发了腺相关病毒系统（AAV），以在星形细胞启动子GFAP的控制下将NeuroD1传递至分裂和非分裂的星形胶质细胞，并证实直接脊髓中星形胶质细胞向神经元的转化。 AAV载体因其相对较低的免疫原性和在包括神经组织在内的各种组织中扩散的高效率而通常用于基因治疗。陈教授团队发现，单独的NeuroD1主要产生兴奋性谷氨酸能神经元，而添加另一种转录因子Dlx2则显著增加了抑制性GABA能神经元的比例，这表明使用转录因子的不同组合可以产生不同的神经元亚型。

　　影响转换后神经元命运的另一个重要因素是环境。通过将相同的NeuroD1载体注射到小鼠皮质或脊髓中。一个月后，他们发现皮质中移植的星形胶质细胞转化的神经元显示出皮质神经元标志物，但没有脊髓标志物。相反地，脊髓星形胶质细胞转化的神经元显示脊髓神经元标志物，但没有皮质标志物，表明局部环境在塑造神经元命运后的重要性。（生物谷

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