SciBX专题亮点报道药物所发现新型DNMT1选择性抑制剂

　　DNA甲基化是最早发现的表观遗传修饰途径之一，参与许多重要的细胞过程，如基因组印记、X染色体灭活、转录抑制、胚胎发育等，与精神分裂症、Rett综合征、肿瘤等多种疾病的发生和发展密切相关。DNA甲基转移酶（DNAMethyltransferase,DNMT）蛋白家族负责催化和维持DNA甲基化，研究人员在多种肿瘤组织中，发现DNMT表达异常。因此，DNMT被认为是一类潜在的治疗靶标，其小分子抑制剂及调控机制的研究，是当今表观遗传学药物化学及机理研究的重要内容。

　　现有的DNMT1抑制剂主要分为两种类型。一类是胞嘧啶类似物，这类化合物的化学骨架及作用模式都比较相似，即通过模拟胞嘧啶与DNA结合，捕捉DNMT形成共价复合物，从而达到抑制DNMT甲基化修饰的作用。在这类化合物中，5-azacytidine（Vidaza）和5-aza-2’-deoxycytidine(Dacogen)已作为上市药物用于骨髓增生异常综合征及急性髓性白血病等癌症的治疗。然而这类化合物体内结合DNA，缺乏选择性，从而产生严重的毒副作用。同时，该类化合物存在药代性质不稳定、半衰期短等问题，临床使用只能作用于非实体瘤。另一类化合物是非胞嘧啶类似物，这类化合物的化学骨架相对较多样，但大多数选择性不高且活性较差。

　　上海药物所与广州中医药大学研究人员合作，运用计算药物设计手段、药物化学合成、结合生物活性测试方法，发现一类新型的咔唑类DNMT1选择性抑制剂，对人体直肠癌细胞和胰腺癌细胞表现出较好的增殖抑制作用。进一步，结合理论模拟和实验验证结果对该类化合物进行了构效关系分析，为DNMT1抑制剂的进一步研究提供了指导。

　　该研究成果发表在美国化学会期刊JournalofMedicinalChemistry上（.Chem.2014,57,9028-9041），论文第一作者为上海药物所的陈示洁、王玉兰同学和广州中医药大学的周文同学，通讯作者为罗成研究员、郑明月副研究员和刘博教授。

　　该研究工作得到了基金委、科技部“药靶发现与药物分子设计”863及重大专项的资助。

　　主办单位：中国科学院生命科学与生物技术局 中国生物工程学会 中国科学院微生物研究所