胶质肉瘤的临床特点及预后因素分析 【中华神外】2019年第4期“临床论著”

　　原标题：胶质肉瘤的临床特点及预后因素分析 【中华神外】2019年第4期“临床论著”

　　神外资讯【中华神外】专栏，每周发布一篇精选文章，今天刊登的是由黄华玮、任晓辉、崔勇、隋大立、姜中利、林松、王永刚在《中华神经外科杂志》2019年第四期“临床论著”上发表的“胶质肉瘤的临床特点及预后因素分析”，欢迎阅读。

　　回顾性纳入2008年1月至2018年1月首都医科大学附属北京天坛医院神经外科行手术治疗的188例胶质肉瘤患者，占同期胶质母细胞瘤患者的5.15%（188/3647）。术后采取临床随访和影像学随访，了解患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和肿瘤复发转移的情况。采用单因素Log-rank分析和多因素Cox回归分析影响患者预后的因素。

　　188例胶质肉瘤患者中，全切除143例，近全切除37例，部分切除8例。其中169例术后行放、化疗，13例仅行放疗，6例未行放、化疗。中位随访时间为15个月（3～28个月）。中位PFS为8个月（3～18个月），中位OS为15个月（4～28个月）。单因素Log-rank分析显示，年龄、肿瘤切除程度以及术后是否进行辅助放、化疗均为OS和PFS的影响因素（均P＜0.05）；性别、术前Karnofsky功能状态评分以及O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化均非OS及PFS的影响因素（均P＞0.05）。单因素及多因素Cox回归分析显示，年龄、肿瘤切除程度以及术后辅助放、化疗均是影响患者OS和PFS（均P＜0.05）的独立影响因素。

　　胶质肉瘤临床罕见且预后极差。年龄＜60岁、手术全切除肿瘤以及术后辅助放、化疗者的生存期明显延长。

　　胶质肉瘤是一种罕见的中枢神经系统恶性肿瘤，含有胶质瘤和肉瘤两种成分，约占胶质母细胞瘤（glioblastoma multiform，GBM）的1.8～8%[1-2]。与GBM相似，胶质肉瘤多见于50～70岁的男性患者，其治疗原则目前主要是按照GBM的治疗方案给予最大程度地切除肿瘤及术后辅助放疗和替莫唑胺为主的化疗[3-4]。然而，研究表明胶质肉瘤有不同于GBM的独特之处，其预后较GBM患者更差，因此其治疗方案尚需进一步优化[5]。本研究分析胶质肉瘤的临床特点和预后影响因素，探讨该疾病的合理治疗方案，从而为临床诊治提供依据。

　　1.临床资料：回顾性纳入首都医科大学附属北京天坛医院神经外科2008年1月至2018年1月接受手术治疗并经病理证实的188例胶质肉瘤患者（占同期3 647例胶质母细胞瘤的5.15%）。其中男117例（62.2%），女71例（37.8%）；年龄为5～78岁，平均（47.7±14.0）岁。患者的症状和体征与病变的部位有关，主要表现为头痛、呕吐、癫痫、失语、偏瘫、偏盲、视觉、幻觉等。术前Karnofsky功能状态评分（KPS）为40～100分，中位KPS为80分。患者或家属均签署知情同意书。

　　2.影像学资料：头颅MRI增强扫描显示病灶呈不均匀强化，多合并囊性变及坏死，占位效应显著，邻近脑组织水肿明显，可累及硬脑膜或颅骨。典型胶质肉瘤的影像学表现见图1。肿瘤位于额叶48例、颞叶79例、顶叶31例、枕叶19例、丘脑11例。

　　图1. 胶质肉瘤患者的典型MRI影像，可见肿瘤病灶呈不均匀强化，占位效应明显，肿瘤周围的脑组织及局部硬膜受浸润，边界不清，瘤周水肿明显。A. T1增强扫描，轴位像；B. T1增强扫描，冠状位像；C. T1增强扫描，矢状位像；D. T2加权像。

　　3.病理学资料：肉眼可见肿瘤呈灰白、灰黄或灰褐色，质地软韧不均；有囊性变者，囊腔内可见黄褐色囊液或有陈旧性出血。镜下可见肿瘤细胞由神经胶质细胞和梭状的恶性间叶细胞构成，两种细胞的比例在不同肿瘤个体中各不相同。肿瘤细胞呈弥漫浸润性生长，细胞排列紧密，核深染，异型性明显，血管内皮增生明显，组织内可见片状坏死区，坏死周边的瘤细胞呈栅状排列。免疫组织化学检测胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）及波形蛋白（Vimentin）。采用甲基化特异性PCR（methylation specific PCR，MSP）检测胶质肉瘤组织的O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化。

　　4.治疗方法：患者均在显微镜下实施手术，并且均于术后72h内复查MRI。术中沿肿瘤边界≥1cm的距离完全切除肿瘤，镜下及术后复查MRI均未见肿瘤残余者认为是肿瘤全切除；沿肿瘤边界行剔除性切除，镜下及术后复查MRI有可疑残余病灶者（＜5%）为次全切除；术中镜下可见肿瘤残留及术后复查MRI提示残余病灶＜20%者为部分切除。所有行手术切除的患者术后均建议辅助放疗及以替莫唑胺为主的化疗。

　　5.随访和预后评估：随访方法为临床随访和影像学随访。术后常规3个月、6个月及随后每6个月至1年定期门诊复诊及复查头颅MRI，定期电话随访，了解无进展生存期（progression free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）以及肿瘤复发转移的情况。

　　6.统计学方法：所有数据均采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验。计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用Kaplan-Meier生存分析计算PFS和OS。采用单因素Log-rank分析不同因素（年龄、性别、术前KPS评分、肿瘤切除程度、是否行放化疗、病理学结果）对患者预后的影响。以单因素Log-rank分析中有意义的影响因素作为自变量，分别对OS和PFS进行单因素和多因素Cox回归分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

　　1. 手术、术后辅助治疗和病理学结果：188例患者中，全切除143例，近全切除37例，部分切除8例。所有患者均经病理证实为胶质肉瘤，免疫组织化学检查结果显示，GFAP及Vimentin均表达阳性（图2）。其中102例胶质肉瘤行MGMT启动子甲基化检测结果显示，38例MGMT启动子甲基化阳性（37.3%）。169例术后接受放、化疗，13例仅行放疗，6例未行放、化疗。

　　图2. 胶质肉瘤免疫组织化学检查结果。A. 胶质纤维酸性蛋白表达阳性；B. 波形蛋白表达阳性（x100）。

　　2.随访结果：术后随访时间（截止时间为2018年6月）为3～28个月，中位随访时间为15个月。11例患者至随访截止时间仍存活，其中6例肿瘤复发，均再次行手术治疗；177例患者因肿瘤复发而死亡，其中143例患者虽再次接受手术治疗，仍最终死亡，另外34例复发死亡的患者未再行手术治疗，其中1例发生广泛骨转移，2例发生胸段脊髓内转移。中位PFS为8个月（3～18个月），中位OS为15个月（4～28个月）（图3）。单因素Log-rank分析显示，年龄、肿瘤切除程度以及术后是否进行术后辅助放、化疗均为OS和PFS的影响因素（均P0.05，表1，图4）；性别、术前KPS评分以及MGMT启动子甲基化均非OS及PFS的影响因素（均P0.05，表1）。单因素和多因素Cox回归分析显示，年龄、肿瘤切除程度及术后是否辅助放、化疗均是影响患者OS和PFS的独立影响因素（均P0.05，表2）。患者年龄＜60岁、手术全切除肿瘤以及术后辅助放、化疗者生存期明显延长。

　　图3. 188例胶质肉瘤患者的Kaplan-Meier生存分析曲线。A. 无进展生存期（PFS）；B. 总生存期（OS）。图4. 年龄、肿瘤切除程度及术后是否辅助放、化疗对胶质肉瘤患者PFS和OS影响的Kaplan-Meier生存分析曲线岁患者的PFS；B. 以60岁为界限比较≤60岁患者与＞60岁患者的OS；C. 以肿瘤切除程度为界限比较全切除与近全及部分切除患者的PFS；D. 以肿瘤切除程度为界限比较全切除与近全切除患者的OS；E. 以术后是否辅助放化疗为界限比较放疗+TMZ化疗与单纯放疗或未予放、化疗患者的PFS；F. 以术后是否辅助放、化疗为界限比较放疗+TMZ化疗与单纯放疗或未予放、化疗患者的OS（TMZ为替莫唑胺）。

　　注：OS为总生存期，PFS为无进展生存期，KPS为Karnofsky功能状态评分，TMZ为替莫唑胺，MGMT为O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶；a只有102例行MGMT启动子甲基化检测。

　　2016年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将胶质肉瘤列为GBM的一种特殊亚型[6]。目前，胶质肉瘤定义为含有胶质细胞瘤和肉瘤细胞成分的GBM；组织学特点兼有GBM和恶性间叶组织成分；除了有一般GBM的特点外，还有易侵犯脑膜、颅骨及发生颅外转移等特点[2,6-8]。胶质肉瘤在临床上与GBM无区别。目前文献报道的胶质肉瘤发病率约占GBM患者的1.8%～8%[1-2]，而在本研究中，胶质肉瘤的发病率为5.15%（188/3647），与文献报道的比例基本吻合。

　　国内外文献报道，胶质肉瘤的发病年龄约为50～70岁，主要以男性为主。肿瘤的原发部位多见于幕上，尤以颞叶多见[2,5,8]。胶质肉瘤是颅内肿瘤中发生颅外转移率最高的肿瘤[9]；文献报道约11%的胶质肉瘤发生颅外转移，占全部转移性胶质瘤的1/3以上[10]。常见的转移部位依次为肺、肝、淋巴结以及其他部位[11-12]。本研究中胶质肉瘤的发病年龄、性别及肿瘤原发部位与文献报道相似，值得一提的是本研究中发病年龄≤40岁的患者有50例（26.6%），其中有1例最小发病年龄为5岁，显示发病年龄年轻化的趋势。本研究有3例病变发生颅外转移，其中1例发生广泛骨转移，2例发生胸段脊髓内转移。

　　不同于GBM，由于胶质肉瘤的病例数量较少，其治疗和预后仍亟待研究。目前，国内外尚无针对胶质肉瘤的标准治疗方案，治疗方案主要依照GBM的治疗方案，采取最大化安全手术切除肿瘤，然后辅助放疗和替莫唑胺化疗[3-4]。文献报道的胶质肉瘤患者的OS一般为7～10个月[13]；未接受治疗的原发性胶质肉瘤患者的中位OS为4个月[1]。Walker等[14]研究表明，胶质肉瘤患者术后接受同步放、化疗及替莫唑胺辅助化疗（STUPP方案）可延长OS，其中20％的患者可获得24个月的OS推荐阅读：国科金，在本研究中，胶质肉瘤患者的中位OS达到15个月，对本组资料的单因素Log-rank分析显示，胶质肉瘤患者的OS与年龄、肿瘤切除程度及术后是否进行辅助放、化疗有关，而与性别、术前KPS评分及MGMT启动子甲基化无关。多因素Cox回归分析则显示，年龄、肿瘤切除程度及术后是否进行辅助放、化疗是影响患者OS和PFS的关键因素。本研究结果表明，年龄＜60岁患者的OS和PFS均优于≥60岁的患者；与单纯放疗或未接受辅助治疗者相比，术后联合放、化疗者的OS和PFS均延长；显微手术在胶质肉瘤治疗中的主导地位毋庸置疑，肿瘤全切除更有利于改善胶质肉瘤患者的OS和PFS。多数研究表明，术前KPS评分与GBM的预后相关，而在本研究中术前KPS评分与胶质肉瘤患者的预后无明显相关，究其原因，可能与本组患者无论术前KPS评分高或低，术后的临床症状均有不同程度改地善，患者绝大多数接受了肿瘤手术全切除或近全切除及术后辅助放、化疗，这些影响预后的因素在术前不同KPS评分的胶质肉瘤患者中的差异不明显有关。

　　近几年，关于胶质肉瘤中MGMT启动子甲基化与预后的关系存在争议，Singh等[15]研究表明，胶质肉瘤MGMT启动子甲基化为31.25%，与预后无关；而Kang等[16]研究表明，胶质肉瘤MGMT启动子甲基化阳性者为58.3%，与预后有关。Lee等[17]研究表明，胶质肉瘤极少出现MGMT甲基化阳性和IDH1突变（分别为11.5%和7.7%）。本研究中，虽然胶质肉瘤MGMT启动子甲基化阳性者为37.3%（38/102），但仍低于GBM中的MGMT启动子甲基化（前期研究报道为80.1%[8]），通过单因素Log-rank分析表明其与预后无明显相关性。MGMT基因编码了一种DNA修复蛋白，这种蛋白质从鸟嘌呤的O6位置移除烷基，这是DNA烷基化的重要部位。因此，肿瘤细胞中高表达MGMT会削弱烷基化药物的治疗效果，从而产生一种耐药表型，这可能是治疗失败的一个重要因素。通过启动子甲基化对MGMT基因的表观遗传沉默可以增强烷基化剂的治疗效果，表明MGMT启动子甲基化与GBM患者的长期存活密切相关。替莫唑胺化疗在GBM治疗中的积极作用早已被肯定，但其在胶质肉瘤中的作用尚不明确。Han等[9,18]发现，胶质肉瘤中的肉瘤成分较胶质瘤成分对烷基化类化疗药物更不敏感，这可能有助于阐明替莫唑胺在胶质肉瘤和GBM中的治疗效果存在差异的原因。

　　综上所述，胶质肉瘤作为GBM的一个亚型，在临床上极为罕见，其预后极差，术后联合放、化疗有助于改善预后。探讨更加有效的化疗方案将有望改善胶质肉瘤的预后。本组资料为基于有限样本的回顾性研究结果，关于本病认识的提高尚有待今后对更多临床病例资料的进一步研究。