腺垂体功能减退的临床特征 【中华神外】2019年第6期“临床论著”

　　原标题：腺垂体功能减退的临床特征 【中华神外】2019年第6期“临床论著”

　　神外资讯【中华神外】专栏，每周发布一篇精选文章，今天刊登的是由茅雅倩、张琼瑶、黄辛夷、王能颖、蔡梁椿、林纬、温俊平、陈刚在《中华神经外科杂志》2019年第六期“临床论著”上发表的“腺垂体功能减退的临床特征”，欢迎阅读。

　　回顾性分析福建省立医院内分泌与代谢病科2013年1月至2017年1月诊断为腺垂体功能减退的140例患者的临床资料，分析引起腺垂体功能减退的常见病因，患者的主要临床表现、实验室检查结果。

　　140例患者中，垂体腺瘤患者30例（21.4%），垂体腺瘤术后28例（20.0%），颅脑放疗致垂体功能减退18例（12.9%），垂体柄阻断综合征16例（11.4%），席汉综合征15例（10.7%）等。生长激素缺乏67例（94.4%，140例中仅71例行生长激素功能检测），性腺激素缺乏114例（81.4%），甲状腺激素缺乏113例（80.7%），肾上腺皮质功能减退107例（76.4%）推荐阅读：生存分析，临床表现：乏力（28.6%，40/140）最常见，其次为生长发育迟缓（9.3%,13/140），其他症状包括头痛（7.9%，11/140）及视觉障碍（7.1%，10/140）等。男性患者中，激素异常包括生长激素缺乏（94.6%，53/56）、性腺激素缺乏（85.0%，68/80）、甲状腺激素缺乏（81.3%，65/80）以及肾上腺皮质激素缺乏（78.8%，63/80）；女性患者中，激素异常包括生长激素缺乏（93.3%，14/15）、甲状腺激素缺乏（80.0%，48/60）、性腺激素缺乏（76.7%，46/60）以及肾上腺皮质激素缺乏（73.3%，44/60）。

　　导致腺垂体功能减退最常见的原因是垂体腺瘤，其次为垂体腺瘤术后；最常见的临床表现为乏力和生长发育迟缓，主要的激素异常是生长激素、性腺激素缺乏，并且不同性别患者腺垂体功能减退表现出的激素异常存在差别。

　　腺垂体功能减退症是指因腺垂体功能受损，导致一种或多种垂体激素分泌不足而引起的一组临床综合征，可为一种激素如生长激素（GH）、催乳素（PRL）缺乏或多种激素如促黄体激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）同时缺乏，而缺乏不同激素所导致的临床症状也不同[1]。全腺垂体功能减退为3种甚至更多种类垂体激素的缺乏[1]。一项西班牙的研究显示，腺垂体功能减退的发病率和患病率分别为4.21/10万和45.5/10万[2]。腺垂体功能减退能增加病死率[3-4]，尤其是年轻女性或伴有尿崩症的腺垂体功能减退患者的致死率很高[3,5]。腺垂体功能减退起病隐匿，常因并发垂体卒中而被发现，在临床上常被漏诊[6]。因此提高其诊断的准确率尤为重要。

　　近年来，随着生活水平及临床检出技术的提高，腺垂体功能减退的病因学分类发生了重要的变化[7]。而目前中国对于腺垂体功能减退病因分析的数据较少。因此，本研究总结了单中心近年来所有诊断为腺垂体功能减退患者的临床数据，旨在为腺垂体功能减退的病因学分类及明确相关临床特征提供参考依据。

　　1.一般资料：回顾性纳入福建省立医院内分泌与代谢病科2013年1月至2017年1月所有诊断为腺垂体功能减退的患者，其中男80例，女60例；年龄为（49.9±18.6）岁（11～82岁），年龄≤18岁者8例。所有患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

　　2.数据采集：患者入院后行常规病史采集，总结其临床表现。采用放射性免疫法检测激素水平。影像学检查采用头颅MRI平扫+增强。

　　3.激素水平异常的诊断标准：（1）继发性甲状腺功能减退定义为游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）水平低于正常值（12.00～22.00pmol/L），同时TSH（正常值为0.27～4.20mIU/L）水平降低、正常或轻度升高。（2）继发性肾上腺皮质功能减退：当血皮质醇水平＜84nmol/L（

　　3μg/dl）时提示肾上腺皮质功能不全，当皮质醇水平＞420nmol/L（15μg/dl）时可排除肾上腺皮质功能不全。（3）生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）：行胰岛素低血糖兴奋试验[8]的儿童及青少年其峰值刺激GH水平＜10ng/ml，成人则＜5ng/ml，并检测胰岛素样生长因子（insulin-like growth 1，IGF-1）水平[8]。对于有明确GHD诊断特征，并有其他3个垂体激素轴缺乏的患者，亦纳入GH功能减退。（4）本研究中，将性腺功能减退的男性患者定义为血清睾酮（testosterone，T；正常值：6.07～27.24nmol/L）水平低下和伴有低或异常水平的FSH（正常值：1.27～19.26U/L）、LH（正常值：1.25～8.62U/L）。对于继发性性腺功能减退的女性，将雌二醇（estradiol，E2；正常值为20.00～47.00pmol/L）水平低下和伴低或异常FSH、LH水平，同时伴有闭经（排除引起月经紊乱的其他原因，例如高PRL血症等）症状者定义为性腺功能减退。对于绝经后妇女，如并无血清FSH和LH的升高，亦纳入继发性性腺减退（排除使用雌、孕激素补充治疗的患者）。

　　14例患者中，垂体腺瘤30例（21.4%），垂体腺瘤术后28例（20.0%），头颅放疗致垂体功能减退18例（12.9%），垂体柄阻断综合征16例（11.4%）（图1），席汉综合征15例（10.7%），垂体空泡蝶鞍综合征6例（4.3%）（图2），颅咽管瘤术后4例（2.9%）,血色病3例（2.1%），垂体Rathke囊肿2例（1.4%）（图3），颅内生殖细胞瘤2例（1.4%），淋巴细胞性垂体炎2例（1.4%）,中枢神经系统脱髓鞘病2例（1.4%），垂体萎缩2例（1.4%），颅脑外伤2例（1.4%），垂体脓肿1例（0.7%），卡尔曼综合征1例（0.7%）（图4），嗜酸细胞性垂体炎1例（0.7%）等（表1）。

　　图1. 患者男，17岁，诊断为垂体柄阻断综合征。A，B. 头颅MRI T1加权像（T1WI）增强扫描（A）、T1WI矢状位（B），可见垂体前叶变小，垂体后叶T1WI高信号异位于漏斗部以及垂体柄中断（箭头所示） 图2. 患者女，78岁，诊断为原发性空泡蝶鞍综合征，头颅MRI冠状位提示垂体空蝶鞍（箭头所示） 图3. 患者男，36岁，诊断为卡尔曼综合征。A，B. 头颅MRI冠状位，提示双侧嗅沟存在、但稍小，未见双侧嗅球、嗅束（方框显示嗅沟、嗅球、嗅束的位置）。

　　腺垂体功能减退的常见临床表现为乏力（40例，28.6%），其次为生长发育迟缓（13例，9.3%），其他症状包括头痛（11例，7.9%）、视觉障碍（10例，7.1%），尿崩症（9例，6.4%）等（表2）。

　　140例患者中，仅71例行GH功能检测，其中出现GH功能减退67例（94.4%）；性腺功能减退114例（81.4%）,甲状腺功能减退113例（80.7%），肾上腺皮质功能减退107例（76.4%）（表3）。不同性别腺垂体功能减退表现出的激素异常情况见表3。

　　本中心病例中，腺垂体功能减退最常见的病因为垂体腺瘤，与大多数报道相同[8]。垂体腺瘤约占颅内肿瘤的10%～25%，是颅脑手术中第三位的常见肿瘤。常规术后需对患者的垂体功能进行评估，而这一点往往被忽视,患者常在出现较为严重的并发症后就诊，从而延误了病情,甚至对机体造成不可逆的伤害。刘叶美等[9]对173例行经蝶窦入路手术的GH型垂体腺瘤患者行术后的垂体功能评估，发现肿瘤体积越大，越易出现术后发生腺垂体功能减退。张俊等[10]以175例经鼻蝶窦切除垂体腺瘤的患者为研究对象，发现术后垂体功能减退者占11.4%（20例），短暂性尿崩占22.3%（39例），脑脊液漏占4.0%（7例），颅内感染占1.7%（3例），永久性嗅觉丧失占1.1%（2例），蝶窦囊肿占0.6%（1例）。本研究中，仅次于垂体腺瘤的30例（21.4%），垂体腺瘤术后发生腺垂体功能减退的患者共28例（20.0%），其中有2例术前未行垂体激素功能检测，余26例术前行GH、PRL、ACTH、TSH、LH、FSH等激素功能检测均正常。

　　本组病例中，席汉氏综合征的发病率较低，这可能与产科护理水平提高以及本组收集的样本人群中有更好的经济社会地位有关。Zargar等[11]统计了149例席汉氏综合征患者，其中有1、2、3、4、5种激素缺乏的比例分别占17.4%、23.5%、18.8%、17.4%以及22.8%。本研究中，15例诊断为席汉氏综合征的患者中，7例（46.7%）出现全腺垂体功能减退，大多数患者表现为产后无乳、停经、乏力。

　　垂体柄阻断综合征（pituitary stalk interruption syndrome，PSIS）的发病率较低。PSIS是一种罕见的发育缺陷，年发病率约为5/100万[12]。在联合垂体激素缺乏症（combined pituitary hormone deficiencies，CPHD）患者中有较高的患病率（11.2%～63%）[12]。Wang等[13]发现，100%的PSIS患者存在GH缺乏，97.2%存在促性腺激素缺乏，88.2%存在ACTH缺乏和70.3%存在TSH缺乏。Kikuchi等[14]报道的结果与此类似，且PSIS患者中，18.1%可存在高PRL血症。本组PSIS患者共16例，其中男14例，女2例；就诊年龄为15～38岁，平均年龄（22.4±5.5）岁。16例患者均表现为生长发育迟缓，Tanner分期为Ⅰ期或Ⅱ期，均有GH应用史。垂体MRI影像资料显示，16例患者的垂体前叶有不同程度的缩小及变薄，其中垂体柄变细、变小3例，中断3例，缺如10例；神经垂体异位于漏斗隐窝14例，视交叉后上方1例，高位异位1例，另1例未明确描述异位部位。16例患者均出现GH及性腺激素缺乏。

　　原发性空泡蝶鞍（primary empty sella,PES）是蛛网膜下腔突入蝶鞍造成垂体受压，出现蝶鞍空虚而被脑脊液充满的影像学诊断，常可伴头痛、视力损害、肥胖、血压增高、女性月经不规律及男性性功能减退等临床症状, PES最常见垂体功能减退表现为GH缺乏[15]。Lupi等[16]对85例垂体空泡蝶鞍患者进行了病例对照研究，发现49%的患者出现了垂体功能不足，其中31%的患者出现2种甚至多种激素缺乏，16%的患者仅出现GH缺乏，部分性空泡蝶鞍与完全性空泡蝶鞍患者临床表现及激素缺乏的差异无统计学意义。本组病例中，诊断为PES的患者共6例，均为女性，主要表现为乏力、头晕，其中1例患者以多饮、多尿为首发症状，颅脑MRI可见垂体空蝶鞍。其最常见的激素缺乏轴为肾上腺素轴。

　　垂体Rathke囊肿患者通常终生无症状，但少数患者可能会出现严重的神经系统和（或）内分泌缺陷。这些症状包括视神经交叉压迫引起的视觉障碍，以及因反复内出血或囊肿内容渗漏引起的严重内分泌功能障碍。Maruyama等[17]报道1例老年男性垂体Rathke囊肿患者，表现为全腺垂体功能减退及中枢性尿崩症。本组病例中，垂体Rathke囊肿导致垂体功能减退的患者有2例，其中1例以乏力、畏寒为首发症状，另1例则以意识不清为主要表现。

　　卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）是一种罕见病，其典型的临床表现为青春期缺失、不能生育及嗅觉受损（嗅觉缺失或嗅觉减退）。常见的影像学表现为嗅球、嗅束、嗅沟的发育不全或缺如。该病常见于男性，发病率为3.75/10万，男女比例约为3∶1～5∶1[18-19]，具有遗传异质性[20]。本组有1例男性KS患者，以第二性征发育迟缓为主诉入院，伴有双侧嗅觉减退。ANOS1基因外显子测序分析提示患者为纯合突变个体。颅脑MRI可见双侧嗅沟存在但稍小，双侧嗅球、嗅束未显示。

　　其他一些少见及罕见的疾病如遗传性血色素沉着症、中枢系统生殖细胞瘤、垂体卒中、创伤性脑损伤、垂体脓肿等可引起腺垂体功能减退的病因亦见于本中心病例，而在本研究中也缺乏一些罕见案例的报道，如蛇咬伤导致的垂体功能减退，结节病、垂体感染等。

　　综上，本研究表明，引起腺垂体功能减退最常见的病因为垂体腺瘤，其次为垂体腺瘤术后。乏力是最为常见的临床表现，其次为生长发育迟缓。尽管垂体腺瘤、垂体腺瘤术后组成了腺垂体功能减退的主要病因，临床工作中亦应考虑到对一些少见病引起垂体功能减退的可能，例如PSIS、PES、颅脑外伤等。为减少腺垂体功能减退带来的相关并发症及死亡，应对腺垂体功能减退进行及早诊断及治疗。